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Retatrutid: Übersicht des Dreifach-Agonisten-Forschungswirkstoffs

Ein struktureller und mechanistischer Überblick über den GLP-1/GIP/Glukagon-Dreifachrezeptor-Agonisten sowie die metabolischen, hepatischen und strukturellen Forschungsbereiche, in denen er untersucht wurde.

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Wichtigste Erkenntnisse

  • Retatrutid ist ein synthetisches Peptid, das als gleichzeitiger Agonist an drei Rezeptoren wirkt: GLP-1R, GIPR und dem Glukagonrezeptor (GCGR).[4]
  • Eine Phase-2-Studie zu Adipositas berichtete eine mittlere Körpergewichtsreduktion von bis zu 24,2 % nach 48 Wochen bei der höchsten untersuchten Dosis gegenüber Placebo.[1]
  • Eine separate Phase-2-Studie bei Teilnehmern mit Typ-2-Diabetes berichtete Reduktionen sowohl des HbA1c als auch des Körpergewichts im Vergleich zu Placebo und einem aktiven Vergleichspräparat.[2]
  • Eine Phase-2a-Studie bei Teilnehmern mit metabolisch assoziierter steatotischer Lebererkrankung (MASLD) berichtete Reduktionen des Leberfettgehalts.[3]
  • 2024 veröffentlichte Kryo-Elektronenmikroskopie-Studien (Kryo-EM) kartierten, wie ein einzelnes Peptid die konformative Geometrie erreicht, die zur Aktivierung aller drei Rezeptortypen erforderlich ist.[4]

Was Es Ist

Retatrutid ist eine synthetische Forschungspeptidverbindung, die entwickelt wurde, um gleichzeitig an drei verschiedenen G-Protein-gekoppelten Rezeptoren zu wirken: dem GLP-1-Rezeptor (GLP-1R), dem Rezeptor für das glukoseabhängige insulinotrope Polypeptid (GIPR) und dem Glukagonrezeptor (GCGR). Dieses "Dreifach-Agonisten"-Design unterscheidet es von Einzelrezeptor-GLP-1-Verbindungen und dualen GLP-1/GIP-Verbindungen, die zuvor im selben Forschungsbereich untersucht wurden.[4]

Mechanismus & Signalweg

Jeder der drei Rezeptoren, an denen Retatrutid wirkt, trägt in den untersuchten Forschungsmodellen zu einem unterschiedlichen Signalweg bei. Die GLP-1R-Aktivierung wird mit glukoseabhängiger Insulinsekretion aus pankreatischen Betazellen, unterdrückter Glukagonfreisetzung, verlangsamter Magenentleerung und appetitbezogener Signalübertragung in Verbindung gebracht. Die GIPR-Aktivierung trägt zu einer ergänzenden insulinotropen Signalübertragung bei. Für die Glukagonrezeptor-Komponente (GCGR) wird berichtet, dass sie den Energieverbrauch und die hepatische Fettmobilisierung antreibt — ein Mechanismus, der bei zuvor untersuchten Einzel- oder Dual-Rezeptor-Inkretin-Forschungsverbindungen nicht vorhanden ist.[4] 2024 veröffentlichte strukturelle Kryo-EM-Arbeiten bestätigten die spezifische Peptid-Rezeptor-Bindungsgeometrie, die es einem einzelnen Molekül ermöglicht, alle drei Rezeptortypen zu aktivieren, und identifizierten sowohl gemeinsame als auch rezeptorspezifische Interaktionspunkte.[4]

Forschungsbereiche

  • Adipositas- und Körpergewichtsforschung — eine randomisierte, placebokontrollierte Phase-2-Studie bei Erwachsenen mit Adipositas berichtete eine dosisabhängige, substanzielle mittlere Körpergewichtsreduktion über 48 Wochen.[1]
  • Typ-2-Diabetes-Forschung — eine Phase-2-Studie bei Teilnehmern mit Typ-2-Diabetes berichtete Reduktionen sowohl des glykierten Hämoglobins (HbA1c) als auch des Körpergewichts gegenüber Placebo und einem aktiven Vergleichspräparat.[2]
  • Hepatische / MASLD-Forschung — eine randomisierte Phase-2a-Studie bei Teilnehmern mit metabolisch assoziierter steatotischer Lebererkrankung berichtete Reduktionen des Leberfettgehalts.[3]
  • Strukturpharmakologische Forschung — Kryo-Elektronenmikroskopie-Studien lösten die Struktur von Retatrutid gebunden an jeden seiner drei Zielrezeptoren auf und beschrieben die konformative Grundlage der Dreifach-Rezeptor-Aktivierung.[4]

Vergleichende Anmerkungen

Retatrutid ist eine von mehreren Multi-Rezeptor-Agonisten-Verbindungen, die in der Literatur zur metabolischen Forschung untersucht werden, neben Einzelrezeptor-GLP-1-Verbindungen und dualen GLP-1/GIP-Verbindungen wie Tirzepatid. Das speziell für Retatrutid berichtete Unterscheidungsmerkmal ist die zusätzliche Glukagonrezeptor-Komponente (GCGR), die im Hinblick auf ihren Beitrag zum Energieverbrauch und zum hepatischen Fettstoffwechsel untersucht wird, über das hinaus, was der duale GLP-1/GIP-Agonismus allein bewirkt.

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Analysezertifikat: Worauf Zu Achten Ist

Ein Analysezertifikat für ein R3-Forschungsfläschchen (Retatrutid) sollte mindestens folgendes ausweisen: bestätigte Aminosäuresequenz (typischerweise mittels Massenspektrometrie) und Nettopeptidgehalt. Fläschchen sollten lyophilisiert bei -20 °C, lichtgeschützt gelagert werden, im Einklang mit den Handhabungshinweisen für die übrigen lyophilisierten Peptide in diesem Katalog.

Referenzen

  1. Jastreboff AM, Kaplan LM, Frías JP, Wu Q, Du Y, Gurbuz S, Coskun T, Haupt A, Milicevic Z, Hartman ML (2023). Triple-Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity — A Phase 2 Trial. New England Journal of Medicine. PMID: 37366315
  2. Rosenstock J, Frias J, Jastreboff AM, Du Y, Lou J, Gurbuz S, Thomas MK, Hartman ML, Haupt A, Milicevic Z, Coskun T (2023). Retatrutide, a GIP, GLP-1 and glucagon receptor agonist, for people with type 2 diabetes: a randomised, double-blind, placebo and active-controlled, parallel-group, phase 2 trial conducted in the USA. The Lancet. PMID: 37385280
  3. Sanyal AJ, Kaplan LM, Frias JP, Brouwers B, Wu Q, Thomas MK, Harris C, Schloot NC, Du Y, Mather KJ, Haupt A, Hartman ML (2024). Triple hormone receptor agonist retatrutide for metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease: a randomized phase 2a trial. Nature Medicine. PMID: 38858523
  4. Li W, Zhou Q, Cong Z, Yuan Q, Li W, Zhao F, Xu HE, Zhao LH, Yang D, Wang MW (2024). Structural insights into the triple agonism at GLP-1R, GIPR and GCGR manifested by retatrutide. Cell Discovery. PMID: 39019866

Häufige Fragen

Retatrutid wird als gleichzeitiger Agonist an drei Rezeptoren untersucht: GLP-1R, GIPR und dem Glukagonrezeptor (GCGR).[4]

Veröffentlichte Phase-2-Studienforschung umfasst Forschungsmodelle zu Adipositas/Körpergewicht, Typ-2-Diabetes und metabolisch assoziierter steatotischer Lebererkrankung (MASLD).[1][2][3]

Retatrutid fügt ein drittes Rezeptorziel hinzu, den Glukagonrezeptor (GCGR), dem zusätzliche Effekte auf Energieverbrauch und hepatischen Fettstoffwechsel über den dualen GLP-1/GIP-Agonismus hinaus zugeschrieben werden.

2024 veröffentlichte Kryo-EM-Studien lösten auf, wie ein einzelnes Retatrutid-Molekül die Bindungsgeometrie einnimmt, die zur Aktivierung aller drei Zielrezeptoren erforderlich ist.[4]

Ein COA für ein R3-Forschungsfläschchen sollte bestätigte Aminosäuresequenz und Nettopeptidgehalt ausweisen, im Einklang mit dem in diesem gesamten Katalog verwendeten Dokumentationsstandard.

Nein. R3 wird ausschließlich im Rahmen von Nur für Forschungszwecke für Labor- und präklinische Untersuchungen geliefert, und keine der hier referenzierten Studien beinhaltet Hinweise zur klinischen Anwendung außerhalb ihrer eigenen regulierten Studienprotokolle.

Verwandte Leitfäden